МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ
Валганцикловир
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Механизм действия. Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella zoster и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и Herpes simplex, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет соответственно 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем:
1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;
2) включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 0,14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.
Эффективность
Лечение ЦМВ-ретинита. Применение валганцикловира в индукционной терапии у пациентов с ЦМВ-ретинитом имеет одинаковую клиническую эффективность по сравнению с внутривенным (в/в) введением рекомендованных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) ганцикловира коррелирует с продолжительностью периода времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.
Профилактика ЦМВ-инфекции. Частота ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12,1% у пациентов, получавших валганцикловир в дозе 900 мг/сут и 15,2% - у пациентов, принимающих внутрь ганцикловир в дозе 1 г 3 раза в сутки с 10-й по 100-й день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловира появилась позже, чем в группе лечения ганцикловира. Частота острого отторжения в первые 6 месяцев была 29,7% у пациентов, получавших валганцикловир, и 36% - у пациентов, получавших ганцикловир. Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев 98,2% у пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 98,1% у пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17,2% у пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11% у пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.
Вирусная резистентность. При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что может быть обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.
Лечение ЦМВ-ретинита. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:
1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов, принимающих валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь.
2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, принимающих валганцикловир, с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь.
Доклинические данные no безопасности
Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках мышиной лимфомы и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Эти результаты соответствуют положительным результатам исследования канцерогенности ганцикловира на мышах. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.
Данные, полученные на модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проходит через плацентарный барьер, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИД.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или другим компонентам препарата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности.
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 500/мкл; число тромбоцитов менее 25000/мкл; концентрация гемоглобина менее 80 г/л.
КК менее 10 мл/мин.
Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).
Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых больных СПИДом).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Пациенты пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.
Во время лечения препаратом Валганцикловир следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения препаратом Валганцикловир и не менее 90 дней после его окончания.
Безопасность валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности следует избегать применения препарата Валганцикловир, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Пери- и постнатальное развитие при применении валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата Валганцикловир или прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Частые у больных ЦМВ ретинитом и СПИДом: диарея, нейтропения, лихорадка, кандидоз полости рта, головная боль, слабость.
Частые у пациентов после трансплантации органов: диарея, тремор, отторжение трансплантата, тошнота, головная боль, отеки нижних конечностей, запор, бессонница, боли в спине, повышение АД, рвота.
Частые у пациентов после трансплантации солидных органов: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения.
Частые (более 2%) у пациентов после трансплантации (не были отмечены в группе больных с ЦМВ ретинитом): повышение АД, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, нарушение функции печени.
Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.
Со стороны органов пищеварения: диспепсия (диарея, тошнота, рвота, запор, метеоризм), абдоминальные боли (в т.ч. в верхней половине живота), асцит, нарушение функции печени, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Со стороны органов кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, тремор, головокружение, депрессия.
Со стороны кожных покровов: дерматит, ночная потливость, зуд, угри.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель с мокротой, выделения из носа, плевральный выпот, инфекции верхних дыхательных путей (фарингит, назофарингит, синусит), пневмония, пневмоцистная пневмония.
Со стороны органов чувств: отслойка сетчатки, нечеткость зрения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в спине, артралгия, боли в конечностях, судороги мышц.
Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, дизурия, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны ССС: повышение или снижение АД.
Прочие: лихорадка, слабость, отеки нижних конечностей, периферические отеки, снижение массы тела, снижение аппетита, анорексия, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата.
Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия.
Оперативное вмешательство: послеоперационные осложнения, послеоперационные боли, инфекционные осложнения послеоперационной раны, усиление дренажа раны, плохое заживление раны.
С частотой менее 5%.
Со стороны органов кроветворения: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия. Тяжелая нейтропения (менее 500/мкл) встречалась чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%). Угрожающие жизни кровотечения, возможно связанные с развитием тромбоцитопении.
Со стороны мочеполовой системы: снижение КК, гиперкреатининемия (чаще у пациентов после трансплантации органов по сравнению с больными с ЦМВ ретинитом), нарушение функции почек (чаще у пациентов после трансплантации).
Со стороны нервной системы: судороги, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.
Аллергические реакции.
Дополнительные побочные эффекты, описанные при лечении ганцикловиром (поскольку валганцикловир быстро превращается в ганцикловир).
Со стороны органов пищеварения: сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, нарушение функции ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.
Со стороны кожных покровов: алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница.
Со стороны нервной системы: астения, мигрень, кошмарные сновидения, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: оссалгия, миалгия, миастенический синдром.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, снижение либидо, импотенция, частое мочеиспускание.
Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боль в ушах, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, несистемное головокружение, изменения в стекловидном теле.
Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, спленомегалия, кровотечения.
Со стороны ССС: аритмии (в т.ч. желудочковые, тахикардия), тромбофлебит глубоких вен, флебит, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.
Прочие: бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис.
Лабораторные показатели: повышение активности ЩФ, КФК, ЛДГ, гипогликемия, гипопротеинемия.
Побочные эффекты, описанные в спонтанных сообщениях в ходе пострегистрационного применения ганцикловира, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и мофетила микофенолатом не обнаружено.
Взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при использовании валганцикловира: имипенем/циластатин — риск развития судорог. Пробенецид снижает на 20% почечный клиренс ганцикловира и повышает AUC на 40%.
Ганцикловир повышает AUC зидовудина на 17%; зидовудин незначительно снижает концентрацию ганцикловира. Комбинированное применение зидовудина и ганцикловира — повышение риска развития нейтропении и анемии.
Ганцикловир повышает концентрацию диданозина: при приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастает на 84–124%, а при в/в введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38–67%. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.
Микофенолата мофетил — повышение концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, однако существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не обнаружено, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с ХПН, одновременно получающими ганцикловир к мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.
Зальцитабин повышает AUC ганцикловира на 13%.
Триметоприм на 16,3% снижает почечный клиренс ганцикловира, что сопровождается снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием T1/2 на 15%, AUC и Cmax при этом не изменяются.
Данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина получено не было. Тем не менее после начала применения ганцикловира отмечается незначительная гиперкреатининемия.
Одновременный прием ганцикловира с др. ЛС, оказывающими миелотоксическое или нефротическое действие (в т.ч. дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина) может усиливать их токсическое действие.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА
Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от возраста и массы тела пациента, тяжести течения и локализации инфекционного процесса, а также чувствительности возбудителя.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: у 1 взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом наличия ХПН (снижение КК), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.
Возможно, что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной токсичности.
Передозировка при в/в введении. Симптомы: гематологическая токсичность (панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения), гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени), нефротоксичность (усиление гематурии у больных с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, гиперкреатининемия), ЖКТ токсичность (боли в животе, диарея, рвота), нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).
Лечение: гемодиализ и гидратация.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
В эксперименте на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Применение препарата может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования, временно или необратимо подавлять сперматогенез. Во время лечения женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.
Биодоступность ганцикловира из препарата в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки.
В период лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови с определением числа тромбоцитов. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуется назначать стимуляторы гемопоэза и/или прерывать прием препарата.
Судороги, седация, головокружение, атаксия или спутанность сознания могут нарушить способность к выполнению занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, включая вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами.
Таблетки нельзя разламывать или размельчать. В случае, если таблетка разломилась, необходимо соблюдать осторожность (избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками). В этом случае необходимо тщательно промыть места контакта препарата с кожей водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промывают простой водой.
Читать полностью
по рецепту
